aparato_reproductor_femeninoEn México, el cáncer cérvico uterino (CACU) es la primera causa de muerte en las mujeres de 25 a 64 años. El Registro Histopatológico de Tumores en México 2001 muestra 23 305 casos nuevos de CACU, que representa 45.7 casos registrados por 100 000 mujeres. Asimismo, en el 2001 se presentaron 4 512 muertes por la misma causa, por lo que resulta una necesidad tener pautas para el manejo de las lesiones precursoras del tracto genital inferior femenino, con especial énfasis en el cuello uterino y en el tratamiento de la etapa clínica Ib1.

Durante los últimos 40 años, el desarrollo de la prueba de Papanicoloau (Pap) ha sido un factor importante para la prevención del cáncer cervical (CC). La reducción sustancial de la mortalidad por este cáncer, que se ha observado en casi todos los países industrializados, ha sido atribuida a los programas organizados de detección oportuna basados en la prueba de Pap;1,2 sin embargo, el CC continúa siendo un problema de salud pública muy importante en países pobres. Cada año ocurren 235 000 muertes por este tipo de cáncer en todo el mundo.3 Algunos de los índices más altos en el mundo se encuentran en Latinoamérica y el Caribe, donde más de 25000 mujeres mueren anualmente por este tipo de neoplasia, y donde las tasas de mortalidad han permanecido constantes durante los últimos 30 años.

cancer de cuello uterino El peso del CC en estos países se ha atribuido principalmente a la imposibilidad de establecer y mantener un efectivo programa de tamizaje por medio de la prueba del Pap.Por otro lado, no obstante su gran impacto en países desarrollados, la citología no es una estrategia de tamizaje perfecta. Además de los problemas comunes a todos los programas de tamizaje que se derivan de las dificultades en alcanzar un nivel adecuado de cobertura, y un buen cumplimiento del seguimiento para la confirmación diagnóstica y el tratamiento, el método citológico para el tamizaje del CC presenta problemas adicionales.


La prueba de Pap es altamente subjetiva y depende de una toma de muestras óptima. La necesidad de muestreo cervical frecuente y los errores en la interpretación llevan a altas tasas de diagnósticos falsos-negativos, que resultan en una mala clasificación diagnóstica o en un diagnóstico retrasado y con costos adicionales. Aun en programas de tamizaje de CC bien organizados, tales como el del Reino Unido, 50% de los cánceres invasivos se detectan en mujeres que han pasado por un programa de tamizaje adecuado.Debido al alto costo del tamizaje frecuente y las fallas en los programas en citología cervical, en muchos países, especialmente en aquellos con bajos gastos en atención a la salud, se han propuesto nuevas alternativas de tamizaje, adicionales a la prueba de Pap. El principal objetivo es incorporar nuevas tecnologías con sensibilidad y especificidad adecuadas para detectar en manera efectiva a los precursores del CC a intervalos más prolongados de tamizaje.
Una de las propuestas es incorporar las pruebas de VPH como una herramienta adicional de tamizaje, basados en el hecho de que las lesiones pre invasivas cervicales y el cáncer son causados por una infección persistente por VPH. Algunos estudios ya han evaluado el desempeño de las pruebas del VPH como un adjunto a la citología para mejorar el tamizaje del cáncer cervical. A este respecto, los estudios que han modelado diferentes estrategias de tamizaje de VPH, usando diferentes escenarios de prevalencia de VPH y tasas de progresión de la enfermedad, así como razones de sensibilidad/ especificidad del tamizaje de pruebas particulares, indican que una estrategia Pap-VPH puede ser altamente costo- efectiva, en la detección de lesiones precursoras de neoplasia cervical.

Citología cervical

La citología vaginal fue descrita en 1941 como un método de diagnóstico del cáncer cérvico uterino (CACU). Pronto demostró que era capaz de identificar no sólo al cáncer invasor, sino sus lesiones precursoras, cuyo tratamiento era y es más sencillo, menos costoso y de mejores resultados. Un cambio trascendente para mejorar las posibilidades diagnósticas de la citología fue la toma adecuada de la muestra, los frotis realizados con material acumulado en el fondo del saco vaginal, como recomendó Papanicolaou, resultaba poco adecuado para el diagnóstico, ya que las células tenían un tiempo indeterminado de haberse exfoliado y quedar expuestas a agresores ambientales, como la acidez fisiológica de la vagina y la flora residente normal. Por el contrario, si los frotis se preparaban directamente del sitio donde se originaba la lesión precursora, los resultados mejoraban notablemente, por lo que el espécimen dejó de ser vaginal o cérvico vaginal, para convertirse en cervical.

Recomendaciones para la toma de la muestra
Las recomendaciones para la toma de la citología cervical son las siguientes:
• Condiciones óptimas en las que debe acudir la paciente para mejorar los resultados de la interpretación:
–Realizar la toma 2 semanas después del primer día de laúltima menstruación de la paciente (entre los días 10- 18 del ciclo).
–No realizar ducha vaginal durante las 48 horas previas a la toma.
–Evitar el uso de tampones, espumas anticonceptivas, gelatinas u otras cremas o medicamentos vaginales durante las 48 horas previas a la toma.
–Pedir a la paciente que se abstenga de mantener relaciones sexuales durante las 48 horas previas a la toma.
–Realizar la toma antes de cualquier otra exploración cervical o vaginal.
–Evitar la contaminación de las muestras con cualquier lubricante.
–Si existe flujo vaginal que cubra el cérvix, removerlo cuidadosamente con una torunda húmeda de solución fisiológica.
Si la cervicitis o vaginitis son intensas, debe darse tratamiento y diferir la toma.
–Si hay sangrado, por menstruación o anormal, debe diferirse la toma de la citología, ya que la sangre dificulta el diagnóstico.

¿Cuándo es apropiado descontinuar la prueba de citologíacervical?
Se recomienda que sea a los 65 o 70 años de edad, que tengan dos o tres citologías negativas previas, ya que en estas mujeres disminuye el riesgo de lesiones precursoras, pues la zona de transformación es menos accesible.
El reporte de los resultados de la citología cervical de la época de Papanicolaou a la fecha ha cambiado notablemente.
De una terminología que usaba la combinación de las expresiones negativo y positivo con números romanos del I al V, se ha pasado a una que describe, interpreta y diagnostica con términos idénticos a los de la patología (Sistema Bethesda 2001).

Vacunas preventivas y terapéuticas contra el cáncer del cuello uterino

En el desarrollo del cáncer del cuello uterino interviene la infección por el virus del papiloma humano (VPH); a su vez

contribuye al desarrollo de otros tipos de cáncer. Los VPHs también pueden causar otros tumores no malignos, como las
verrugas genitales externas y la papilomatosis laríngea recurrente.
La vinculación etiológica del VPH y el cáncer del cuello uterino representa una oportunidad única para desarrollar y aplicar vacunas preventivas y terapéuticas.
Recientemente se iniciaron los ensayos clínicos para probar ambos tipos de vacunas contra los tipos virales más frecuentes.
Por un parte, la meta de las vacunas profilácticas es prevenir la infección primaria o persistente del VPH y, en consecuencia, prevenir las lesiones preinvasoras y el cáncer cervical, esencialmente a través de inducir una respuesta de anticuerpos neutralizantes contra epítopes de las proteínas de la cápside (L1 y L2) de los VPHs.
Por otra parte, el objetivo de las vacunas terapéuticas es prevenir la progresión de infecciones por VPH, inducir la regresión de lesiones preinvasoras y el cáncer invasor, mediante la estimulación de linfocitos T citotóxicos (CTLs) específicos contra epítopes de las proteínas oncogénicas, las cuales son indispensables para lograr el fenotipo tumoral y se expresan constitutivamente en las células cancerosas.

Las campañas de detección oportuna del cáncer cervical en países en vías de desarrollo no han alcanzado una cobertura  amplia de las mujeres en riesgo y han sido ineficientes para modificar el perfil epidemiológico de esta neoplasia. En ellas se mantienen elevadas tasas de incidencia y mortalidad por cáncer de cervical. La vacunación profiláctica y terapéutica pudiera contribuir significativamente en la prevención y tratamiento de las neoplasias asociadas con el VPH.


Vacunas preventivas
Las partículas “virus-like particles (VLPs)” son las vacunas preventivas más eficaces que se han probado en animales yseres humanos. Estas consisten de cápsides virales y semejan morfológicamente los viriones nativos, pero no contienen ADN viral, y por lo tanto, no pueden replicarse y no representan un riesgo oncogénico. Se construyen in vitro por el ensamblaje espontáneo de la proteína L1 recombinante, la cual constituye la proteína más abundante en la cápside delos VPHs.
Asimismo, los VLPs contienen epítopes conformacionales muy inmunogénicos y pueden inducir anticuerpos neutralizantes contra los viriones nativos.

En diversos ensayos clínicos se ha demostrado que son muy inmunogénicos a dosis relativamente pequeñas e inducen títulos de anticuerpos neutralizantes contra virus específicos, cuando menos 40 veces más altos que los inducidos por las infecciones naturales; estos anticuerpos séricos persisten cuando menos 36 meses. La protección es conferida por los anticuerpos neutralizantes que son transportados por transcitosis del suero a las secreciones cervicales.
En un exitoso estudio de casos y controles se demostró la eficacia de la vacunación profiláctica. En él se empleó una vacuna monovalente con VLP-16 de la compañía Merck, con la finalidad de prevenir la infección incidente del VPH16 en mujeres jóvenes.4 En este estudio se incluyeron 2392 mujeres de 16 a 23 años, a las que se les administraron 3 dosis de vacuna o placebo el día 0, mes 2 y mes 6, con un seguimiento promedio después de haber completado el esquema de vacunación de 17.4 meses.

En el grupo de las mujeres vacunadas con placebo se presentaron 41 casos de infecciones persistentes contra el VPH16 con neoplasias intraepiteliales cervicales, NIC), mientras que en el grupo vacunado, ninguna mujer presentó una infección persistente por el VPH16, por lo que la vacuna se consideró 100% efectiva para prevenir la infección persistente contra el VPH16.
Después de 48 meses de seguimiento, la vacuna redujo en 42.6% la incidencia de las NIC2 y en 72.7% la incidencia de las NIC3, en comparación con el grupo placebo. Ninguno de los casos de NIC que se presentaron en el grupo de mujeres vacunadas fue causado por el VPH16.

Utilidad de las técnicas de biología molecular en el virus del papiloma humano

Algunas técnicas de biología molecular son utilizadas hoy en día en forma muy eficiente para el diagnóstico de las infecciones por distintos tipos de virus del papiloma humano (VPH),1 que cuando son persistentes, se consideran necesarias para el desarrollo de cáncer del cuello uterino; sin embargo, es importante considerar varios aspectos: si bien,en el desarrollo de cáncer de cuello uterino las infecciones persistentes con ciertos tipos de VPH, llamados de “alto” riesgo, son consideradas como necesarias para su desarrollo, éstas no son suficientes y, en la mayoría de los casos, son transitorias (en especial en las mujeres jóvenes, menores de 25-30 años).
En general, las infecciones primarias y las lesiones citológicas e histológicas menores son frecuentes en las mujeres jóvenes, pero son las infecciones persistentes con algún VPH del grupo de “alto” riesgo, las que incrementan cerca de 250 veces el riesgo de una mujer para desarrollar cáncer. Es por ello que las mujeres negativas a estos tipos de VPH (a pesar de haber padecido una infeccion en algún momento de su vida) no están en riesgo de padecer cáncer del cuello uterino.
De ahí que el valor predictivo negativo de una prueba molecular para VPH de “alto” riesgo sea de gran utilidad. Las técnicas actuales de amplio uso permiten el diagnóstico certero de infección por VPH y con ello apoyan y complementan el diagnóstico clínico, particularmente en la mujer; son principalmente dos:
• Captura de híbridos II.
• Reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Estas dos técnicas son factibles de realizar en muestras tomadas mediante el empleo de citobrush, brocha o biopsia.
En el caso de la captura de híbridos, la prueba distingue hasta 13 tipos distintos de VPH de riesgo oncogénico “alto”, entre los que se encuentran los tipos 16 y 18, principalmente, y los tipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 y 68. La prueba se basa en la formación y posterior captura de híbridos de ADN viral y sondas de RNA específicas contra estos 13 tipos virales distintos. Los híbridos son capturados mediante el empleo de anticuerpos específicos, y posteriormente re- Utilidad de las técnicas de biología molecular en el virus del papiloma humano

¿Qué pacientes deben ser referidas a colposcopia?


No hay un consenso o documento autorizado para este rubro, pero lo indicado es que, tras el resultado de citología anormal, preferentemente lesiones de alto grado, lesiones glandulares y cáncer invasor:
1) Citología de alto grado.
2) Citología de bajo grado en un periodo de 6 meses.
3) Evaluación de niños con abuso sexual.
4) Historia de alto riesgo para cáncer cervical cuando el varón haya tenido una pareja previa con cáncer cervical.
5) Sospecha clínica de cáncer del tracto genital inferior.
6) Sangrado genital anormal y ante sospecha clínica de cáncer.) Tratamiento previo de patología preneoplasica del TGI.
8) Enfermedad multicéntrica del tracto genital inferior: cérvix, vagina, vulva, región perianal.

Metodología de la exploración colposcópica

La colposcopia fue empleada por primera vez por el Dr. Hans Hinselmann en 1925, en Hamburgo, Alemania, con la finalidad de encontrar focos cancerosos en forma temprana. El estudio colposcópico permite la identificación de características sutiles de los epitelios, inapreciables a simple vista, que son la expresión de cambios patológicos. Por lo tanto, la colposcopia se ha consolidado como parte fundamental del protocolo para el diagnóstico de las lesiones intraepiteliales y el cáncer inicialmente invasivo del tracto genital inferior (TGI).El estudio colposcópico es indispensable como método auxiliar que nos permite la adecuada identificación del o los sitios de localización, extensión, y la posible naturaleza de la lesión y biopsia(s) dirigidas; sin embargo, no debe considerarse como un método diagnóstico, ni de detección o pesquisa.
Por su parte, el colposcopio en un microscopio binocular estereoscópico que permite el examen bajo magnificación iluminada del (TGI) de 5 a 40X. Debemos considerar que un estudio colpocópico es satisfactorio cuando es posible evaluar
la totalidad de la zona de transformación (ZT) y la lesión en caso de existir; es decir, visualizar sus límites cefálico y caudal.

El único método considerado como diagnóstico definitivo es el histopatológico.
Indicaciones de la colposcopia
La colposcopia está indicada en:
1) Diagnóstico de la citología anormal.
2) Mujeres VPH-AR positivas mayores de 30 años de edad.
3) Exploración ginecológica en cribado a la demanda.
4) Cuello clínicamente sospechoso, incluso si la citología es normal.
5) Evaluación de lesiones de vagina, vulva y ano.
6) Seguimiento sin tratamiento de mujeres seleccionadascon un diagnóstico de LEIBG.
7) Seguimiento después del tratamiento de LEI o cáncercervical.
8) Atipia repetida en resultados de Papanicolau.
9) Pacientes con alto riesgo de cáncer cervical.
10) Con diagnóstico de CACU en etapa IB1, incluir la colposcopia en el protocolo preoperatorio. Idealmente, la colposcopia debe llevarse a cabo en los días 10-14 del ciclo menstrual.Asimismo, debemos considerar la utilidad del colposcopio como auxiliar de tratamiento bajo dos circunstancias:

• Láser: como guía para los procedimientos excisionales (cilindrización) o destructivos locales de cérvix, vagina, vulva y pene (vaporización). Por lo general se emplea con la menor magnificación que equivale a 5X.
• Electrocirugía: excisión de la zona de transformación del cérvix con asa grande. Este procedimiento se realiza bajo control
colposcópico con equipo de electrocirugía de radiofrecuencia. Excisión o ablación de lesiones vaginales, vulvares y del pene.

Objetivos del estudio colposcópico

En cribado a demanda, el objetivo de la colposcopia es aumentar la sensibilidad de la citología. En el diagnóstico citológico anormal, el estudio colposcópico tiene por finalidad:
1. Confirmar la lesión.
2. Descartar invasión.
3. Establecer el grado lesional.
4. Determinar las características de la lesión: topografía, extensión, afectación glandular.
5. Diagnosticar neoplasias multicéntricas.
6. Seleccionar la conducta terapéutica y el tipo de tratamiento,si es preciso.

 

Neoplasia intraepitelial cervical. Diagnóstico y tratamiento

En cualquier región del tracto genital inferior, la neoplasia intraepitelial corresponde a las alteraciones celulares que ocurren en el epitelio que cubre estos órganos, como también lo es en el cuello uterino. Es ampliamente conocido que los cambios celulares en este epitelio se gradúan de acuerdo con la importancia de los mismos y que son asimismo concordantes tanto en evolución a un cáncer como en pronóstico a largo plazo.
Es importante mencionar que estas alteraciones celulares se dan tanto en el epitelio plano estratificado como en el epitelio cilíndrico, pero que por ser mucho más fácil la gradación, debido precisamente a la estratificación del epitelio y la accesibilidad del estudio colposcópico, toma de biopsias y citologías, es que tenemos mayor información sobre el primero, mientras que en el epitelio cilíndrico es mucho más escasa la información, así como el acceso a las muestras por la región (generalmente canal endocervical) al muestreo de la misma.

Clasificación de la neoplasia intraepitelial
Hay diferentes clasificaciones de la neoplasia intraepitelial: unas basadas en la citología y otras en la histología; sin embargo, existe el consenso generalizado para la aceptación de las mismas. Desde el punto de vista histológico, la neoplasia intraepitelial cervical se divide en: grado I (NIC1) grado II (NIC2) y grado III (NIC·3); mientras que, desde el punto de vista citológico, la más reciente clasificación de Bethesda identifica a lesiones de alto grado, que engloba tanto la neoplasia intraepitelial grado I como la infección por virus del papiloma humano que ha dado un cambio celular, el cual se hace aparente a la visión colposcopica; y lesiones de bajo grado, que abarca la neoplasia intraepitelial grados II y III.
Para el diagnóstico preciso, y por ende para tener éxito en el tratamiento, debe existir una correlación adecuada entre la citología, la colposcopia y la histología.
Si bien existen diversas clasificaciones colposcópicas y todas tienen prácticamente los mismos parámetros de evaluación, como tonos de colores, bordes, elevaciones y tinciones, consideramos que la más adecuada es el índice de Reid (Tabla 1).

Neoplasia intraepitelial cervical. Diagnóstico y tratamiento
En el tratamiento de esta lesión es que se tiene la ventaja de modificar la evolución de la enfermedad y, de esta manera, inferir en el pronóstico a largo plazo. Así, se puede decir que ha sido uno de los logros más importantes de la medicina y que, sin modificar la función, se puede evitar llegar a la presentación de una enfermedad de un muy alto impacto en morbilidad y mortalidad como lo es el cáncer cérvico uterino.
En términos generales, los diferentes tratamientos existentes se dividen en: conservador y no conservador. El nombre de tratamiento conservador se refiere a cuando se está destruyendo o resecando la lesión sin afectar la función del órgano.
Este manejo incluye desde la vigilancia y seguimiento de la paciente hasta los procedimientos ablativos y escicionales de una parte del órgano afectado.
Por su parte, el manejo no conservador se basa en la histerectomía tipo I de acuerdo con la clasificación de Piver y Rutledge. En un de intento por facilitar el tratamiento de estas entidades nosológicas, se engloba a la lesión por infección por virus del papiloma humano y la neoplasia intraepitelial del cérvix grado I como lesiones intraepiteliales de bajo grado. Asimismo, las neoplasias intraepiteliales del cérvix grados II y III, con o sin infección por virus del papiloma humano, se catalogan como lesiones de alto grado, conociendo que esta división se deriva de un concepto citológico.
Se describen los criterios generales para el manejo de las lesiones intraepiteliales de bajo y alto grado del cérvix.

Criterios generales para el manejo de las lesiones intraepiteliales de bajo grado
Al paciente con infección por virus del papiloma humano corroborado con biopsia, se le mantendrá en vigilancia citológica y colposcópica semestral durante dos años, con excepción de los casos en donde la lesión se extienda hacia el canal endocervical.
La tipificación viral sólo tendrá utilidad clínica cuando la persistencia y la recurrencia de la enfermedad, es decir, infección por virus del papiloma humano, persista por espacio no menor a dos años en aquellas pacientes con sistema inmunológico indemne.En estos casos, la tipificación viral puede tener validez para la decisión del clínico de mantener en vigilancia o tratar a laaciente en caso de ser un virus con potencial oncogénico. Sidurante este seguimiento se presenta regresión de la lesión,
se continuará en control citológico según lo establecido por la Norma Oficial Mexicana vigente.
En caso de persistencia de la lesión, la paciente es candidata a tratamiento conservador ablativo, crioterapia o vaporización láser, según la extensión y localización de la lesión. Al paciente con neoplasia intraepitelial grado I asociada o no con infección por virus del papiloma humano, corroborado histológicamente, dependiendo de la edad la conducta; por ejemplo, menor de 30 años de edad, se mantendrá en vigilancia citológica y colposcópica semestralmente durante dos años.
Si durante el seguimiento se presenta regresión de la lesión, se continuará en control citológico según lo establecido por la Norma Oficial Mexicana vigente.
En caso de persistencia de la lesión, la paciente es candidata a tratamiento conservador ablativo, crioterapia o vaporización láser, según la localización y extensión de la lesión. En los casos de pacientes mayores de 30 años de edad que no son candidatas a vigilancia y seguimiento, se indica inicialmente tratamiento conservador ablativo, crioterapia o vaporización con láser, según la localización y extensión de la lesión.